El ácido glutámico es el principal neurotransmisor excitador en el Sistema Nervioso Central y mamíferos donde participa en fenómenos tan importantes como el aprendizaje, la memorización y la plasticidad neuronal durante el desarrollo del cerebro. Numerosas evidencias experimentales sugieren que el ácido glutámico no solamente determina la excitación fisiológica de las neuronas, sino que en condiciones patológicas como el accidente cerebrovascular puede producir una excitación excesiva y determinar la muerte neuronal. Asimismo se han acumulado evidencias que apoyan la participación del ácido glutámico en la epileptogénesis y posiblemente en algunos procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. El ácido glutámico act£a a trav‚s de receptores específicos situados en la superficie de la membrana neuronal que pueden ser divididos en dos grupos: receptores metabotrópicos, asociados directamente al metabolismo neuronal, receptores ionotrópicos asociados a un canal iónico. En particular, la estimulación incontrolada del receptor ionotrópico puede determinar un excesivo influjo de calcio extracelular que parece desempe¤ar un papel muy importante en la neurodegeneración.

Nuestro grupo ha estudiado el papel fisiológico y toxicológico de la estimulación de los receptores ionotrópicos del ácido glutámico en cultivos primarios de neuronas granulares de cerebelo de rata, midiendo la variación del nivel intracelular de calcio utilizando la t‚cnica de microscop¡a confocal de luz láser.

Hemos observado que la exposición de los cultivos al ácido N-metil- D-aspártico (NMDA, 100 uM), un análogo no metabolizable del ácido glutámico, produce un aumento significativo en el consumo de glucosa y en la concentración intraneuronal de calcio, sin producir toxicidad. La despolarización neuronal inducida por KCI (50mM) también aumenta tanto la concentración intraneuronal de calcio a trav‚s de la apertura de los canales de calcio sensibles a voltaje de tipo L, como el consumo de glucosa. Esto indica que el consumo neuronal de glucosa puede ser modulado por los influjos de calcio a través de los canales iónicos dependientes de voltaje y del canal iónico asociado al receptor del ácido glutámico activado por NMDA. El hecho de que una reducción en la concentración de calcio extracelular produce una disminución significativa del consumo neuronal de glucosa apoya esta hipótesis.

Recientemente el ácido domoico (DOM), una molécula de origen algal conocida por ser un potente agonista del receptor glutamat‚rgico, ha provocado graves problemas neurológicos en humanos que hab¡an consumido marisco. La exposición de los cultivos neuronales a DOM (10 uM), provocó la muerte de aproximadamente un 60% de las neuronas en 24h y aumentó significativamente la concentración intraneuronal de calcio. Este £ltimo efecto pudo ser prevenido en presencia de nifedipina, un antagonista de los canales de calcio sensibles a voltaje de tipo L. Por otra parte, la nifedipina no reduce la neurotoxicidad por DOM. Nuestros resultados indican que la estimulación de los receptores ionotrópicos del ácido glutámico puede aumentar el consumo neuronal de glucosa a trav‚s de un mecanismo dependiente del influjo del calcio extracelular. Sin embargo no apuntan a un papel del ión calcio en el proceso neurodegenerativo.

Este trabajo ha sido financiado con los proyectos CICYT SAL-91-0613 y SAF-94- 0394. Durante parte de este trabajo, A. Novelli y A. Torreblanca han recibido financiación de la DGICYT y de la FICYT respectivamente.